Cancer Cell：新型抗癌药物或能让免疫疗法变得更加有效

基于T细胞的免疫疗法已经被证明在治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL，diffuse large B cell lymphoma）和滤泡性淋巴瘤（FL，follicular lymphoma）上是有效的，但预测反应和理解药物耐受性的发生，对于科学家们而言一直是一大挑战。

近日，一篇发表在国际杂志Cancer Cell上题为“EZH2 inhibition enhances T cell immunotherapies by inducing lymphoma immunogenicity and improving T cell function”的研究报告中，来自美国威尔康乃尔医学院等机构的科学家们通过进行一项临床前研究发现，一种称之为EZH2抑制剂的新兴抗癌药物或能极大地增强一些癌症免疫疗法的治疗潜力。

这种抑制剂能靶向作用EZH2酶，EZH2酶在肿瘤细胞中的活性被认为是很多癌症发生的重要因素；文章中，研究人员发现，EZH2的抑制联合基于T细胞的免疫疗法，在促使非霍奇金B细胞淋巴瘤缩小方面要比单独使用免疫疗法的效果更好。研究者Wendy Beguelin博士表示，这些令人鼓舞的临床前研究结果或许能促进我们在淋巴瘤患者中启动EZH2抑制剂联合免疫疗法治疗的研究。

基于T细胞的免疫疗法包括称之为CAR-T细胞的工程化改造抗癌T细胞，其在一些淋巴瘤患者和其它血液恶性癌症患者中往往能有效减少或消除癌症发生的迹象，然而，在大多数情况下，癌症的迹象最终会复发。本文研究结果表明，抑制EZH2或许能帮助增强这些免疫疗法的效力和持久性，EZH2是一种特殊酶类，在正常情况下其能通过控制特定基因的表达来帮助编程细胞行为，EZH2基因的突变会促使酶类变得更具活性，如今这被认为是淋巴瘤发生的常见特征，而且抑制该酶类的功能或能让淋巴瘤患者获益，即使其机体中存在非突变的EZH2，依然如此。

早在2020年，美国FDA就批准了名为他泽司他(tazemetostat)的EZH2抑制剂来用于治疗复发性或对标准疗法没有反应的滤泡性淋巴瘤患者；第二种名为伐美妥司他(valemetostat)的EZH2抑制剂则于2022年在日本获批，用于治疗复发性或难治性成人T细胞白血病/淋巴瘤。如今研究人员通过研究发现，EZH2的活性会让淋巴瘤细胞不易被宿主机体的免疫系统所发现，这通常能帮助在淋巴瘤周围创造出一种免疫抑制性环境，EZH2的抑制也能逆转这种免疫抑制，从而就会增强患者自身抗癌T细胞以及T细胞免疫疗法的活性。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39642889/

目前并没有合适的临床前动物模型来验证这一假设，为此，研究人员开发了一种新型的滤泡性淋巴瘤小鼠模型，以及一种更为常见且侵袭性更强的弥漫性大B细胞淋巴瘤肿瘤系，随后他们详细描述了在EZH2抑制剂或两种基于T细胞的免疫疗法治疗期间（一种是CAR-T细胞疗法，而另外一种是能将淋巴瘤细胞与患者自身T细胞结合的“双特异性抗体”疗法），这些淋巴瘤所发生的详细改变。研究结果表明，EZH2的自身抑制会增强T细胞对淋巴瘤细胞的杀伤作用，而且利用EZH2抑制剂进行预处理或能极大改善T细胞免疫疗法抵御这些淋巴瘤的有效性；在一项实验中，他泽司他联合CAR-T细胞疗法或能让100%的小鼠在40天的研究期间内存活，而大多数仅接受相同剂量CAR-T细胞疗法的小鼠都会在11天内发生死亡。

伐美妥司他联合CAR-T细胞疗法的治疗结果相似，EZH2抑制联合双特异性抗体疗法要比单独使用双特异性抗体疗法而言能大大提高患者的生存率。研究人员发现，EZH2的抑制能增强这些免疫疗法的疗效，不仅能让淋巴瘤细胞对疗法更加可见，而且还能通过多种其它机制（包括减少免疫抑制性调节性T细胞的水平）以及使用一种让其活性更加持久的方式来重编程抗癌T细胞。除了基于临床试验的工作外，研究人员还继续研究揭示了EZH2抑制如何增强宿主机体的抗癌T细胞的功能，这项研究未来有望有一天帮助产生更为精准的治疗性靶点。

综上，本文研究结果表明，EZH2的抑制除了能促使淋巴瘤B细胞具有一定的免疫原性外，还能通过直接对CAR-T细胞发挥作用从而增强CAR-T细胞的疗效；这一方法目前已经两项临床试验中进行评估，旨在改善B细胞淋巴瘤患者的免疫治疗结局。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Yusuke Isshiki, Xi Chen, Matt Teater, et al. EZH2 inhibition enhances T cell immunotherapies by inducing lymphoma immunogenicity and improving T cell function, Cancer Cell (2024). DOI:10.1016/j.ccell.2024.11.006